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一项回顾性研究揭示HER2低表达转移性患者具有相对独特的临床病理特征及较差的预后，凸显针对性治疗策略研发的紧迫性。
胃癌是全球发病率第五、死亡率第五的常见恶性[1]，其中转移性胃癌（mGC）预后极差，治疗选择有限。尽管近年来化疗联合免疫及靶向治疗在一定程度上改善了生存，但mGC总体疗效仍不理想。人表皮生长因子受体2（HER2）是胃癌中已明确的治疗靶点，约15%~20%的mGC患者存在HER2过表达或基因扩增[2]，一线曲妥珠单抗联合化疗已成为标准方案。然而，对于HER2低表达患者是否构成独立亚群以及是否具有特异的临床和预后特征，尚无明确结论。部分研究提示相较于HER2高表达肿瘤，HER2低表达肿瘤中更常伴有磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和转化生长因子-β（TGF-β）信号通路激活，提示其可能具有独特的增殖机制和生物学行为。然而，关于该亚型在mGC患者中的临床病理特征及生存影响，目前文献报道仍较有限。为进一步明确HER2低表达mGC患者的临床特征与转归，一项土耳其单中心回顾性研究对此问题展开探究[3]，以期为该特定人群的风险评估与治疗优化提供参考依据。本文将研究重点内容整理如下，供读者参考。
研究方法
本研究回顾性纳入了2011年1月至2023年1月期间确诊的转移性胃癌（mGC）患者。纳入标准包括：病理确诊为胃或胃食管结合部腺癌，影像学证实存在转移，接受含氟尿嘧啶和铂类的一线化疗，并完成了HER2状态的检测。排除标准为：未进行HER2检测、诊断为神经内分泌癌或鳞癌、合并其他恶性肿瘤、资料不完整或缺乏随访信息的患者。
根据免疫组化（IHC）和原位杂交（ISH）检测结果，将患者分为三组：HER2阴性（IHC 0）、HER2低表达（IHC 1+或2+且ISH阴性）和HER2阳性（IHC 3+或2+且ISH阳性）。HER2检测样本来源包括原发灶或转移灶，优先选用最接近一线治疗开始时间的组织标本。
统计分析方面，连续变量根据分布类型选择方差分析或Kruskal-Wallis检验，分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验。生存情况通过Kaplan-Meier方法绘制生存曲线，组间比较使用Log-rank检验。Cox回归模型用于评估影响生存的因素，并计算风险比（HR）、比值比（OR）及其95%置信区间（CI）。统计结果以p<0.05为显著差异的判断标准。
研究结果
基线特征
本研究共纳入191例mGC患者，中位年龄59岁，男性占比71.2%。根据HER2表达水平分组，HER2阴性、低表达及阳性患者分别占51.8%、22%和26.2%。在HER2阳性组中博盈证券，胃食管结合部腺癌的比例显著高于HER2阴性和低表达患者（44% vs. 25.3% 和23.8%）。值得注意的是，HER2低表达组的远处淋巴结转移率也显著高于HER2阴性和HER2阳性组患者（83.3% vs. 53.3% 和58%, p = 0.003），提示该亚型可能具有特异的转移倾向。
此外，患者的多项临床特征在HER2表达水平之间呈现梯度分布趋势，如印戒细胞癌、黏液腺癌和腹膜转移率随HER2表达升高而下降，而肝转移率、血清CEA升高率则随之上升，提示HER2状态可能与肿瘤生物学行为密切相关。
治疗特征
本研究中，近98%的患者接受了以氟尿嘧啶联合铂类为基础的一线化疗。HER2阳性组中，94%（47/50）的患者联合使用了曲妥珠单抗，部分患者还加用了帕妥珠单抗；而HER2阴性和低表达组多采用5-氟尿嘧啶（5-FU）或卡培他滨联合奥沙利铂方案。一线联合免疫治疗的比例较低，在全体患者中仅占5.8%。约半数患者（102/191）进入二线治疗，主要使用5-FU联合伊立替康或每周紫杉醇方案，各组间二线治疗使用率无显著差异。全队列中尚无患者接受T-DXd或其他抗体偶联药物治疗。
生存分析
本研究中位随访时间为16.4（2.6-112.2）个月，截至2024年5月1日，191例患者中仅17例（8.9%）仍存活。HER2阳性组的中位总生存期（OS）显著优于HER2低表达组（18.6个月 vs. 14.8个月，HR=0.60，p=0.024），而HER2低表达组与阴性组之间无明显差异（14.8个月 vs. 14.5个月，p=0.868）。在无进展生存期（PFS）方面，HER2阳性组相比HER2低表达组同样具有更显著获益（11.8个月 vs. 7.6个月，HR=0.48，p=0.001），后者与HER2阴性组差异不显著。
进一步对HER2阴性与低表达组进行单因素与多因素分析。单因素分析提示，ECOG体力状况评分0分、女性性别和乳酸脱氢酶（LDH）水平正常者具有更显著生存获益。多因素分析也提示在HER2阴性组中相比HER2低表达组，ECOG评分≥1、男性和LDH升高为影响OS的独立不良预后因素（HR分别为1.98，1.57，和1.01）。
图1 各组PFS和OS的Kaplan-Meier生存曲线
研究结论
本研究通过回顾性分析提示HER2低表达mGC患者具有相对独特的临床病理特征，其生存率低于HER2阳性患者，可能与当前缺乏针对HER2低表达人群的有效靶向治疗方案有关。针对该亚群，亟需进一步研究以明确其生物学特性，并探索更具针对性的治疗策略。
参考文献：
[1]Bray F, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 May-Jun;74(3):229-263.
[2]Van Cutsem E, et al. HER2 screening data from ToGA: targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer. Gastric Cancer. 2015 Jul;18(3):476-84.
[3]Guliyev M, et al. The impact of low HER2 expression on clinicopathological features and clinical outcomes in patients with metastatic gastric cancer. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2025 Jul 3;49(7):102646.
审批号：CN-165538 有效期至：2026-08-04
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